北京2024年11月21日 /美通社/ -- 自成立以來，擎科生物始終致力于為全球科研人員提供卓越的核酸合成類服務與產品。隨著公司在全球范圍內的持續發展，我們不斷見證客戶的研究成果在頂級期刊上的亮眼表現。
本期，我們精心挑選了10篇發布于Cell、Science和Molecular Cancer等知名期刊的學術文章，涵蓋基因功能研究、疾病診斷與治療等領域，這些研究展示了擎科生物產品在生命科學領域中的廣泛應用與深遠影響。
部分高分文章解讀
使用擎科產品： 引物合成
1
文章題目：Transport mechanism and pharmacology of the human GlyT1
DOI: 10.1016/j.cell.2024.02.026
期刊：Cell
影響因子：64.5
內容概要：
研究表明，甘氨酸轉運體1（GlyT1）在抑制性和興奮性神經傳遞的調控中發揮關鍵作用，通過從突觸間隙中移除甘氨酸來實現這一功能。由于其與谷氨酸/甘氨酸共激活的NMDA受體（NMDARs）密切相關，GlyT1已成為治療與NMDAR功能不足相關的精神分裂癥的核心靶點。本研究探索了GlyT1與底物甘氨酸及藥物ALX-5407、SSR504734和PF-03463275結合的冷凍電鏡結構，展示了轉運循環的三個基本狀態：向外開放狀態、閉合狀態和向內開放狀態，詳細描繪與甘氨酸再攝取相關的構象變化。此外，該研究還識別了三個特定口袋用于容納藥物，提供了其抑制機制和選擇性的結構基礎。這些結構綜合起來為理解GlyT1的轉運機制以及底物和抗精神分裂癥藥物的識別提供了重要見解，從而為設計治療精神分裂癥的小分子藥物奠定了基礎。
2
文章題目：Catalytically inactive long prokaryotic Argonaute systems employ distinct effectors to confer immunity via abortive infection
DOI：10.1038/s41467-023-42793-3
期刊：Nature Communications
影響因子: 16.6
內容概要：
研究表明，Argonaute蛋白（Agos）通過結合短核酸作為向導，被引導識別目標互補核酸。多樣的原核生物Argonaute蛋白（pAgos）在微生物防御中可能發揮潛在功能。然而，一組全長但催化不活躍的pAgos，即長B型pAgos，其功能和機制尚不清楚。研究發現大多數長B型pAgos功能上與不同的相關蛋白質相連接，包括核酸酶、含Sir2結構域的蛋白質和跨膜蛋白質。長B型pAgo-核酸酶系統（BPAN）通過向導RNA引導的目標DNA識別而被激活，并在體外執行旁側DNA降解。在體內，該系統在感知入侵質粒后介導基因組DNA降解，導致被感染細胞的死亡，從而從細胞群體中消除入侵者。總之，BPAN系統通過流產性感染提供免疫保護。其他配備不同相關蛋白質的長B型pAgos也采用類似的防御策略。
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使用擎科產品： siRNA
3
文章題目：CircPPAP2B controls metastasis of clear cell renal cell carcinoma via HNRNPC-dependent alternative splicing and targeting the miR-182-5p/CYP1B1 axis
DOI: 10.1186/s12943-023-01912-w
期刊：Molecular Cancer
影響因子: 37.3
內容概要：
該研究探索了環狀RNA circPPAP2B在透明細胞腎細胞癌（ccRCC）中的作用及其調控機制。腎細胞癌（RCC）是全球常見的惡性腫瘤之一，轉移是RCC相關死亡的主要原因。環狀RNA（circRNA）在癌癥轉移中具有重要調控作用，但其在RCC中的功能和機制尚不明確。
研究發現circPPAP2B在高侵襲性ccRCC細胞和轉移性ccRCC組織中高表達，并與預后不良相關。功能實驗表明，circPPAP2B促進ccRCC細胞的增殖和轉移。機制研究顯示，circPPAP2B通過m6A依賴方式與HNRNPC相互作用，促進其核轉位，并調節HNRNPC與剪接因子PTBP1和HNPNPK的相互作用，影響前mRNA選擇性剪接。此外，circPPAP2B作為miRNA海綿，結合miR-182-5p，增加CYP1B1的表達。揭示了circPPAP2B通過HNRNPC依賴的選擇性剪接和miR-182-5p/CYP1B1軸促進ccRCC增殖和轉移，強調了circPPAP2B作為ccRCC治療靶點的潛力。
4
文章題目：CD97 negatively regulates the innate immune response against RNA viruses by promoting RNF125-mediated RIG-I degradation
DOI: 10.1038/s41423-023-01103-z
期刊：Cell Mol Immunol
影響因子: 24.1
內容概要：
本研究發現，G蛋白偶聯受體ADGRE5（CD97）能夠結合多種在代謝中發揮重要調控作用的代謝物。然而，其在抗病毒先天免疫反應中的功能尚未明確。研究報告了CD97抑制病毒誘導的I型干擾素（IFN-I）釋放，并在細胞和小鼠中增強RNA病毒復制的情況。CD97被確定為先天免疫受體RIG-I的新負調控因子，RIG-I的降解導致了IFN-I信號通路的抑制。此外，CD97的過表達促進了RIG-I的泛素化，從而導致其降解，但并不影響其mRNA的表達。在機制上，CD97通過上調RNF125的表達，誘導RNA病毒感染后RNF125介導的K48連接泛素化在Lys181位點的RIG-I降解。最重要的是，與野生型小鼠相比，缺乏CD97的小鼠對RNA病毒感染更具抵抗力。研究發現，血根堿介導的CD97抑制能夠有效阻止VSV和SARS-CoV-2的復制。這些發現闡明了CD97在抗病毒先天免疫反應中負調控RIG-I的未知機制，并為新治療策略的開發和靶向抗病毒藥物的設計提供了分子基礎。
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使用擎科產品：sgRNA
5
文章題目：Engineered Extracellular Vesicle-Delivered CRISPR/Cas9 for Radiotherapy Sensitization of Glioblastoma
DOI: 10.1021/acsnano.2c12857
期刊：ACS Nano
影響因子: 17.1
內容概要：
該研究通過在小鼠體內的原位腫瘤中進行全基因組CRISPR敲除篩選，識別出與放療相關的合成致死基因。通過功能篩選和轉錄組分析，發現谷胱甘肽合成酶（GSS）可能是通過鐵死亡調控放射抗性的潛在因子。高水平的GSS與膠質瘤患者的不良預后和復發密切相關。機制研究表明，GSS與抑制膠質瘤細胞放射治療誘導的鐵死亡有關。GSS的缺失導致谷胱甘肽（GSH）合成中斷，進而引起GPX4失活和鐵積累，從而增強了放射治療引發的鐵死亡。此外，為了克服CRISPR編輯廣泛治療應用的障礙，研究報告了一種新型基因編輯遞送系統，其中將Cas9蛋白/sgRNA復合物裝載入修飾有Angiopep-2（Ang）和轉錄激活因子（TAT）肽的雙修飾細胞外囊泡（EV）中，該系統不僅靶向血腦屏障（BBB）和GBM，還能夠穿透BBB并滲透腫瘤。研究所開發的囊泡在GBM組織中顯示出良好的靶向效果，使GSS基因編輯效率達到67.2%，且幾乎沒有非靶向基因編輯。這些結果表明，將無偏基因篩選與CRISPR-Cas9基因療法結合，可以有效識別潛在的合成致死基因，從而擴展治療靶點。
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擎科生物可提供穩定性強、編輯效率高的化學合成sgRNA，純化方式可選，同時在sgRNA的3'和5'端各加3個硫代和甲氧基修飾，有效提高sgRNA穩定性，從而降低脫靶效應，解決基因編輯不穩定、效果差等難題。
使用擎科產品： 基因合成
6
文章題目：Enhancing rice panicle branching and grain yield through tissue-specific brassinosteroid inhibition
DOI: 10.1126/science.adk8838
期刊：Science
影響因子：56.9
內容概要：
該研究表明，作物產量潛力受限于諸如籽粒大小與數量之間的固有權衡。雖然油菜素內酯（BRs）能促進籽粒增大，但其在調節籽粒數量方面的作用尚不明確。通過解析簇穗水稻種質，研究發現激活BR代謝基因BRASSINOSTEROID-DEFICIENT DWARF3（BRD3）顯著增加籽粒數量。建立了一個分子通路，其中BR信號抑制因子GSK3/SHAGGY-LIKE KINASE2磷酸化并穩定了OsMADS1轉錄因子，該轉錄因子靶向TERMINAL FLOWER1樣基因RICE CENTRORADIALIS2。在次級分枝分生組織中特異性激活BRD3能增強穗狀分枝，減少對籽粒大小的負面影響，并提高籽粒產量。研究展示了組織特異性激素操縱在打破各種性狀之間的權衡并釋放水稻產量潛力方面的強大作用。
7
文章題目：Targeting carnitine palmitoyl transferase 1A (CPT1A) induces ferroptosis and synergizes with immunotherapy in lung cancer
DOI: 10.1038/s41392-024-01772-w
期刊：Signal Transduction and Targeted Therapy
影響因子：39.3
內容概要：
盡管免疫檢查點療法取得了一定成功，肺癌中無反應或復發現象依然普遍存在。研究發現，癌癥干細胞（CSCs）是免疫療法相關耐藥的重要因素。鐵死亡是一種由鐵依賴性脂質過氧化驅動的細胞死亡形式，通過細胞代謝重塑高度調控，已顯示出與免疫療法結合的協同效果。CSCs的代謝適應推動了腫瘤耐藥性，但其在腫瘤免疫逃逸中抵抗鐵死亡的機制尚不清楚。研究通過代謝組學、轉錄組學、肺上皮特異性Cpt1a敲除小鼠模型和臨床分析，證明了脂肪酸氧化的關鍵限速酶CPT1A與來源于腫瘤相關巨噬細胞的L-肉堿共同驅動肺癌中鐵死亡耐受和CD8+ T細胞失活。在機制上，CPT1A抑制c-Myc的泛素化和降解，而c-Myc則轉錄激活CPT1A表達。CPT1A/c-Myc正反饋環通過激活NRF2/GPX4系統和下調ACSL4減少磷脂多不飽和脂肪酸的數量，進一步增強細胞抗氧化能力，從而抑制CSCs中的鐵死亡。重要的是，靶向CPT1A能增強免疫檢查點阻斷誘導的抗腫瘤免疫力和腫瘤負載小鼠的腫瘤鐵死亡。這些結果展示了一種通過靶向CSCs鐵死亡中的代謝脆弱性來改善肺癌免疫療法療效的機制導向治療策略的潛力。
8
文章題目：Abiotic Synthetic Antibody Inhibitor with Broad-Spectrum Neutralization and Antiviral Efficacy against Escaping SARS-CoV?2 Variants
DOI: 10.1021/acsnano.3c02050
期刊：ACS Nano
影響因子：17.1
內容概要：
該研究針對新冠病毒（SARS-CoV-2）疫苗和抗體逃逸變種的快速出現和傳播所帶來的挑戰，提出了一種潛在的治療策略。研究人員開發了一種人工合成的抗體抑制劑，名為Aphe-NP14，作為抗新冠病毒的治療劑。Aphe-NP14從一個合成水凝膠聚合物納米顆粒庫中篩選而出，該庫通過結合與新冠病毒刺突蛋白受體結合域（RBD）關鍵殘基相互作用的單體功能性基團構建而成。Aphe-NP14在生物相關條件下表現出高容量、快速吸附動力學、強親和力和廣泛特異性，能有效中和包括Beta、Delta和Omicron在內的多種新冠病毒變種。通過阻斷刺突蛋白RBD與人類血管緊張素轉化酶2（ACE2）的相互作用，Aphe-NP14能夠抑制這些逃逸變種病毒的感染。研究還發現，Aphe-NP14通過鼻腔給藥具有較低的體內外毒性，表明其在新冠病毒變種的預防和治療方面具有潛在應用價值。
產品直通車：
擎科生物根植于經驗豐富的基因合成技術，搭建基因智能分子拆分及組裝技術平臺，有效提高拆分正確率和一次組裝成功率；結合多年的生產經驗以及專業的生命科學、生物信息學、計算機科學等學科背景開發深度密碼子優化技術，同時，依托螺旋槳系統（TSINGKE HELIXTECH），這一集成了客戶服務、生產管理和精益管理的全周期管理系統，將AI算法應用于原料、設備和工藝的串聯，搭建了智能化生產線，并通過精準的基因檢測質檢技術，共同實現了低成本、高效率、高品質的基因合成服務，滿足生命科學研究、生物制藥、生物育種、生物制造、基因存儲等領域的需求。
使用擎科產品：shRNA質粒
9
文章題目：Targeting gut microbial nitrogen recycling and cellular uptake of ammonium to improve bortezomib resistance in multiple myeloma
DOI: 10.1016/j.cmet.2023.11.019
期刊：Cell Metabolism
影響因子: 29
內容概要：
本研究發現腸道微生物群在多發性骨髓瘤（MM）治療中起著關鍵作用，而多發性骨髓瘤由于耐藥性仍被認為是不可治愈的。發現腸道中的氮循環細菌在MM患者中有所富集。然而，這些細菌在MM復發中的作用仍不清楚。本研究強調了復發性MM患者中特定富集的弗氏檸檬酸桿菌（Citrobacter freundii，C. freundii）。通過糞菌移植實驗，證明了C. freundii通過增加循環氨水平在MM中誘導耐藥性起著關鍵作用。氨通過跨膜通道蛋白SLC12A2進入MM細胞，穩定NEK2蛋白，從而促進染色體不穩定性和耐藥性。還發現環利尿劑呋塞米鈉能夠下調SLC12A2，抑制MM細胞對氨的攝取，提高無進展生存期和治療效果評分。這些發現為干預MM進展和耐藥性提供了新的治療靶點和策略。
10
文章題目：Targeting FAPα-positive lymph node metastatic tumor cells suppresses colorectal cancer metastasis
DOI：10.1016/j.apsb.2023.11.002
期刊：APSB
影響因子：14.5
內容概要：
研究發現，淋巴轉移是結直腸癌的主要轉移途徑，這增加了癌癥復發和遠處轉移的風險。淋巴結轉移性結直腸癌（LNM-CRC）細胞的特性尚不完全了解，且缺乏有效的治療方法。研究發現，缺氧條件下LNM-CRC細胞中纖維母細胞活化蛋白α（FAPα）的表達增加。通過功能增益或缺失實驗表明，FAPα通過激活STAT3通路，增強了腫瘤細胞的遷移、侵襲、上皮-間質轉化、干性和淋巴管生成。此外，腫瘤細胞中的FAPα通過招募調節性T細胞誘導細胞外基質重塑，并建立免疫抑制環境，從而促進結直腸癌的淋巴結轉移（CRCLNM）。FAPα激活的前藥Z-GP-DAVLBH通過靶向FAPα陽性的LNM-CRC細胞抑制了CRCLNM。研究強調了FAPα在CRCLNM中的作用，并提供了一個潛在的治療靶點和有前景的治療策略。
產品直通車：
擎科生物憑借豐富的載體構建經驗，為客戶提供高品質的shRNA載體構建服務，年合成量大、效率有保障。我們采用無復制能力的慢病毒載體來表達shRNA，可根據需求選擇直接轉染shRNA質粒或將其包裝成慢病毒顆粒后感染靶細胞。載體中的抗性標記（如PURO/NEO）簡化了穩轉株篩選過程，同時熒光標記（如GFP/RFP）不僅方便觀察轉染/感染效率，還能輔助流式細胞術篩選，提升實驗效率與精準度。
通過這些前沿研究的展示，我們不僅見證了擎科生物產品在生命科學研究中的廣泛應用，也體現了公司在推動科學進步方面的堅定承諾。擎科生物將繼續依托創新的基因合成技術和卓越的服務，致力于為全球科研人員提供更加高效、精準的解決方案。我們期待與更多的科研伙伴攜手合作，共同推動科學探索的邊界，為全球生命科學的發展貢獻力量。
