济南2024年9月30日 /美通社/ -- 9月27-28日，2024年美国临床肿瘤学会优质护理专题研讨会（ASCO QCS）年会召开，齐鲁制药注射用罗普司亭N01（瑞立升^®）用于肿瘤化疗相关性血小板减少症（CIT）的2/3期临床试验最新数据在会上发布。

罗普司亭是第二代血小板生成素（TPO）受体激动剂，用于治疗原发慢性免疫性血小板减少症（ITP）。今年4月，齐鲁制药瑞立升^®获得国家药监局上市批准，适用于对其他治疗（例如皮质类固醇、免疫球蛋白）反应不佳的成人（≥18周岁）慢性免疫性血小板减少症患者。

本研究招募发生CIT的实体瘤或淋巴瘤患者，牵头研究者为同济大学附属东方医院的李进教授。研究的A部分为开放标签临床试验，根据不同基线血小板计数水平（100~200×10⁹/L或<100×10⁹/L）和罗普司亭N01起始剂量（1μg/kg或2μg/kg）将受试者分为3组，探索罗普司亭N01在CIT患者中的最佳给药方案。其主要终点为化疗周期最后一天的有效反应率。研究的B部分为双盲、随机、安慰剂对照临床试验，评价罗普司亭N01用于预防CIT发生的疗效和安全性。其主要终点为双盲期产生有效性反应的患者比例。

A部分共纳入50例受试者，第1组（基线血小板计数100~200×10⁹/L；起始剂量1μg/kg）、第2组（基线血小板计数100~200×10⁹/L；起始剂量2μg/kg）、第3组（基线血小板计数<100×10⁹/L；起始剂量2μg/kg）分别为15、15、20例。三组的有效反应率分别为66.7%、53.3%和90.0%。仅1例患者（第3组）发生化疗延迟≥4天或化疗剂量降低≥20%。三组的治疗相关不良事件（TRAE）的发生率分别为26.7%、20.0%、20.0%。未发生治疗相关的严重不良事件。无治疗相关出血或死亡事件发生。

B部分共计63例受试者被随机分配到罗普司亭N01组（41例）或安慰剂组（22例）。两组产生有效性反应的患者比例分别为68.3%和40.9%，校正后率差为27.6%。罗普司亭N01组和安慰剂组中分别有75.6%和40.9%的患者未发生因血小板减少导致的化疗延迟或剂量降低或停药。无需挽救治疗的患者比例在罗普司亭N01组和安慰剂组中分别为78.0%和63.6%。任何等级的TRAE在罗普司亭N01组和安慰剂组中的发生率分别为41.5%和54.4%，其中罗普司亭N01组中有1例（2.4%）≥3级TRAE。无治疗相关出血或死亡事件发生。

此外，汇总A、B研究部分患者的疗效数据结果显示，罗普司亭N01组和安慰剂组中的产生有效性反应的患者比例分别为73.3%（55/75）和40.9%（9/22），校正后率差为37.7%。

综上，罗普司亭N01能有效升高CIT患者的血小板计数水平，降低化疗延迟或化疗剂量减少的发生率，整体的给药安全性和耐受性良好。

济南2024年9月10日 /美通社/ -- 9月07-10日，肺癌领域的年度盛会世界肺癌大会（WCLC）在美国圣迭戈举办。当地时间8日，齐鲁制药伊鲁阿克片（启欣可^®）在克唑替尼耐药的间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌患者中II期临床试验（INTELLECT研究）的最新数据以壁报形式展示。

伊鲁阿克是由齐鲁制药研发的新一代ALK/ROS1激酶抑制剂，2023年6月获批用于治疗既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者，并于今年1月获批用于一线治疗ALK阳性的非小细胞肺癌患者。

本研究的牵头研究者为中国医学科学院肿瘤医院的石远凯教授。INTELLECT研究的目的是评价伊鲁阿克在克唑替尼耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者中的疗效和安全性。该INTELLECT研究结果曾于2023年在著名期刊《BMC Medicine》上发表，本次WCLC会议报告的是延长两年随访时间的更新数据。

本研究共入组146例受试者，截至2023年12月29日，中位随访时间为42.41个月，中位总生存期（OS）达到41.79个月。研究者评价的客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分别为63.7%和94.5%，中位缓解持续时间（DoR）和无进展生存期（PFS）分别为14.06个月和14.55个月。

根据RECIST v1.1评价标准，基线有中枢神经系统转移亚组（90例）的ORR和DCR分别为55.6%和93.3%，中位DoR和PFS均为17.25个月，中位OS为43.01个月。

根据RANO-BM评价标准，在90例基线有中枢神经系统转移的患者中，有17例（18.9%）达到颅内完全缓解（CR）。在42例基线有颅内可测量病灶的受试者中，颅内客观缓解率（iORR）和颅内疾病控制率（iDCR）分别为64.3%和95.2%。

安全性方面，治疗相关不良事件（TRAE）的发生率为93.8%（137例），3级或4级TRAE的发生率为30.8%（45例）。最常见的TRAE为天门冬氨酸氨基转移酶升高（45.2%）、高胆固醇血症（37.7%）和丙氨酸氨基转移酶升高（37.0%），未发现新的安全性信号。

INTELLECT研究的长期随访结果显示，伊鲁阿克为克唑替尼耐药的ALK阳性晚期非小细胞肺癌患者带来了OS获益，且无新的安全性信号。

参考文献：

1. Shi Y, et al. Efficacy and safety of iruplinalkib (WX-0593) in ALK-positive crizotinib-resistant advanced non-small cell lung cancer patients: a single-arm, multicenter phase II study (INTELLECT). BMC Med 2023;21(1):72.
2. Shi Y, et al. Iruplinalkib (WX-0593) Versus Crizotinib in ALK TKI-Naive Locally Advanced or Metastatic ALK-Positive NSCLC: Interim Analysis of a Randomized, Open-Label, Phase 3 Study (INSPIRE). J Thorac Oncol. 2024;19(6):912-927.

济南2024年6月7日 /美通社/ -- 2024年5月31日至6月4日，2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会在美国芝加哥以线上结合线下的形式召开。齐鲁制药有3项临床研究结果入选ASCO大会壁报展示，研究涉及的新药包括靶向PD-L1/4-1BB的双特异性抗体QLF31907，靶向PD-1/CTLA-4的组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体），以及靶向PD-1的艾帕洛利单抗。研究领域分别涉及晚期实体瘤和淋巴瘤、鼻咽癌、以及DNA错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）的实体瘤。

QLF31907由齐鲁制药自主研发。一方面通过阻断PD-L1恢复TCR信号，另一方面通过与4-1BB结合，为T细胞活化提供共刺激信号，从而促进T细胞的增殖、活化，产生显著的抗肿瘤免疫作用。本次入选的研究为PD-1/4-1BB双抗（QLF31907）在晚期实体瘤和淋巴瘤患者的I期剂量递增/扩展研究（摘要编号：2534），主要研究者为四川省肿瘤医院林桐榆教授。

艾帕洛利托沃瑞利单抗（艾托组合抗体）由PD-1抗体IgG4和CTLA-4抗体IgG1按照固定的比例组成。药物中的CTLA-4抗体成分经过改造，半衰期缩短。因此，艾托组合抗体可以在体内维持正常PD-1抗体暴露量的同时，降低CTLA-4抗体的暴露量，有望成为毒性更低、耐受性更佳的双免疫疗法。在1期研究中，艾托组合抗体单药在晚期鼻咽癌患者中显示出积极的抗肿瘤活性。本次入选的研究为艾帕洛利托沃瑞利单抗联合吉西他滨和顺铂一线治疗复发性或转移性鼻咽癌患者的一项多中心、单臂、II期试验（DUBHE-N-302）（摘要编号：6026），主要研究者为中山大学肿瘤防治中心黄岩教授。

研究共纳入29例患者，其中7例（24%）患者基线ECOG PS评分为1。至数据截止，中位随访时间为15.5个月。18例（62%）患者发生3-4级治疗相关不良事件（TRAE），最常见的3-4级TRAE为中性粒细胞计数降低（41%）。共28例患者至少有1次基线后肿评，客观缓解率（ORR）为82.1%（95% CI：63.1%-93.9%）。中位无进展生存期（mPFS）为12.5个月（95% CI：5.7-NE）。在13例PD-L1高表达（CPS≥50）的患者中，mPFS为16.2个月（95% CI：9.9-NE）。中位总生存尚未达到。研究表明，艾托组合抗体联合化疗一线治疗复发/转移鼻咽癌安全性可耐受且显示出良好的抗肿瘤活性。

艾帕洛利单抗是一种与PD-1结合的高选择性人源化单克隆抗体。本次入选的研究为艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤的单臂、II期、关键临床研究更新结果（摘要编号：3578），主要研究者为复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑教授和四川大学华西医院毕锋教授。末例患者入组1年后的更新结果表明，艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤具有良好的疗效。在标准治疗失败的实体瘤患者中，独立影像评估委员会（IRRC）评估的客观缓解率（ORR）达到50.0%，超过预设的主要终点，其中结直肠癌患者ORR达到57.9%。至数据截止时间，中位DOR、mPFS和中位总生存均未达到。结果表明，艾帕洛利单抗标准治疗失败的dMMR/MSI-H晚期实体瘤患者中显示出良好且持久的疗效，同时长时间治疗仍具有良好的安全性和耐受性，无新的特有的安全性信号。

济南2024年3月12日 /美通社/ -- 当地时间3月8日，在西班牙举办的第25届欧洲妇科肿瘤学大会（ESGO 2024）上，齐鲁制药以口头报告形式公布了艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（iparomlimab and tuvonralimab，QL1706）在一线标准治疗失败的复发/转移宫颈癌患者中的II期临床试验（DUBHE-C-206）研究结果。报告人为中山大学肿瘤防治中心的刘继红教授。

研究背景和设计

宫颈癌是女性最常见的恶性肿瘤之一，也是最常见的癌症相关死亡原因之一。对于一线标准治疗失败的患者，现有治疗手段的效果都不甚满意。帕博利珠单抗的客观缓解率（ORR）、中位无进展生存期（PFS）、中位总体生存期（OS）分别为12.2%、2.1个月和9.4个月。其中PD-L1阴性人群的ORR为0%^[1]。西米普利单抗的ORR、中位PFS、中位OS分别为16.4%、2.8个月和12.0个月^[2]。因此，对于一线治疗失败的宫颈癌患者而言，目前还亟需安全有效的临床治疗手段。艾帕洛利托沃瑞利单抗由齐鲁制药自主研发，能够靶向并抑制两种免疫检查点通路（抗PD-1 IgG4和抗CTLA-4 IgG1），且安全性良好，在前期研究中展现出了对宫颈癌患者的初步疗效。DUBHE-C-206研究的主要目的是探索QL1706在经治复发/转移宫颈癌患者中的疗效和安全性。

本研究为多中心单臂开放标签II期临床试验，纳入一线含铂化疗±贝伐珠单抗失败且未接受过免疫治疗的复发/转移宫颈癌患者。受试者接受艾帕洛利托沃瑞利单抗5.0 mg/kg Q3W注射治疗。主要终点是独立评价委员会（IRC）评价的ORR，次要终点是研究者评价的ORR、IRC和研究者评价的缓解持续时间（DoR）、IRC和研究者评价的疾病控制率（DCR）、PFS以及6个月和12个月PFS率、OS以及12个月OS率、安全性、药代动力学和免疫原性。

研究结果

截至2023年4月28日，共计纳入148例受试者，中位年龄为53.0岁。其中包括鳞癌患者132例（89.2%）。109（73.6%）例受试者的ECOG PS评分为1。105例（70.9%）受试者CPS≥1，43例（29.1%）受试者CPS<1。其中39.9%的患者曾有贝伐珠单抗治疗史，37.2%的患者既往接受过≥2线治疗。中位随访时间为11.0个月。

疗效方面，IRC评价的ORR为33.8%（95% CI: 26.2%-42.0%），DCR为64.9%（95% CI: 56.6%-72.5%），中位PFS达到5.4个月（95% CI: 3.9-6.9），6个月和12个月PFS率分别为45.0%和16.1%，中位OS尚未达到，6个月和12个月OS率分别为83.9%和65.4%。亚组分析中，CPS≥1和CPS<1受试者的ORR分别为37.1%和25.6%；接受过贝伐珠单抗治疗和未接受过贝伐珠单抗的受试者ORR分别为28.8%和37.1%。

安全性方面，共计104例（70.3%）受试者发生了治疗相关不良事件（TRAE），最常见的是甲状腺功能减退症（20.9%）和甲状腺功能亢进症（18.9%）。其中36例（24.3%）发生了≥3级TRAE，最常见的是贫血（4.1%）、GGT升高（2.7%）、脂肪酶升高（2.7%）。3例受试者（2.0%）因为TRAE停止治疗。无导致死亡的TRAE发生。共65例（43.9%）受试者发生免疫相关不良事件（irAEs），其中21例（14.2%）发生≥3级irAE。

综上，艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）在一线标准治疗失败的复发/转移宫颈癌患者中表现出良好的疗效和安全性，无论PD-L1表达情况如何，患者均可从中获益。艾帕洛利托沃瑞利单抗有望成为宫颈癌患者的后线治疗更加有效且安全的选择。目前，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗±贝伐珠单抗作为一线治疗的III期研究正在进行中。

中山大学肿瘤防治中心刘继红教授表示，"DUBHE-C-206的研究结果为双免疗法用于复发或转移性晚期宫颈癌的后线治疗提供了新的循证医学证据，也证实了艾帕洛利托沃瑞利单抗是晚期宫颈癌患者一种新的治疗选择。研究结果表明了艾帕洛利托沃瑞利单抗在晚期宫颈癌全人群中的疗效优势，同时也显示出明显的安全性优势。这些表明艾帕洛利托沃瑞利单抗能够显著提高患者的生活质量，为患者带来更好的临床获益。目前，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗作为复发或转移性晚期宫颈癌一线治疗的3期研究正在全力推进中，我们也非常期待这项III期研究的结果。"

浙江省肿瘤医院楼寒梅教授表示，"对于一线治疗失败的晚期宫颈癌患者，目前治疗手段仍然有限，并且疗效未能令人满意，还存在巨大的未满足的临床需求。DUBHE-C-206研究的疗效及安全性数据令人鼓舞。与既往已报道过的PD-1联合CTLA-4的双免联合治疗相比，艾帕洛利托沃瑞利单抗毒性显著降低，具有明显的安全性和疗效优势，进一步支持双免疗法用于治疗复发或转移性晚期宫颈癌。因此，DUBHE-C-206的研究数据具有重要的临床应用价值及意义。"

齐鲁制药临床研发中心常务副总经理、肿瘤CMO康晓燕表示，"艾帕洛利托沃瑞利单抗是全球首个抗PD-1和抗CTLA-4的双功能组合抗体，针对这一创新药产品已经有多项临床研究的数据发布。此次临床研究成果入选ESGO会议口头报告，再次体现了国际学术界对这一创新药产品临床应用前景的关注和认可。目前，艾帕洛利托沃瑞利单抗的多项III期临床研究正在开展，涵盖多个疾病领域，我们将继续推进艾帕洛利托沃瑞利单抗临床研发的步伐，让这一创新药产品早日惠及更多患者。"

参考文献：
1. J Clin Oncol. 2019;37(17):1470-1478.
2. N Engl J Med. 2022;386(6):544-555.

济南2024年3月1日 /美通社/ -- 近日，欧洲妇科肿瘤学会（European Society of Gynaecological Oncology，ESGO）2024会议在线公布了所有入选摘要。其中，齐鲁制药艾帕洛利托沃瑞利单抗注射液（iparomlimab and tuvonralimab，QL1706）宫颈癌2期临床试验（DUBHE-C-206）研究结果的摘要（#251）入选口头报告（报告时间：当地时间3月8日）。

摘要链接：https://emma.events/site/programme/?a=esgo2024&trackid=548#!

本研究于国内的38家中心开展，牵头研究者为中山大学肿瘤防治中心刘继红教授和浙江省肿瘤医院楼寒梅教授。该研究为多中心、单臂II期临床试验，纳入一线含铂化疗±贝伐珠单抗失败且未接受过免疫治疗的复发/转移宫颈癌患者，给予艾帕洛利托沃瑞利单抗5.0 mg/kg Q3W注射治疗。本研究共计纳入148例受试者。至数据截止，中位随访时间为11.0个月。主要终点独立评价委员会（IRC）评价的客观缓解率（ORR）为33.8%，达预设主要终点。次要终点中，DCR为64.9%，PFS达到5.4个月，OS未达到。共计104例（70.3%）受试者发生了治疗相关不良事件（TRAE）。36例（24.3%）受试者发生了≥3级TRAE，其中最常见的是贫血（4.1%）。3例受试者（2.0%）因为TRAE停止治疗。无导致死亡的TRAE。

本研究结果表明，艾帕洛利托沃瑞利单抗作为复发/转移宫颈癌的后线治疗有效且安全。去年8月，艾帕洛利单抗托沃瑞利单抗注射液的上市申请获CDE受理，为全球首款申报上市的PD-1/CTLA-4靶向组合抗体，有望将为宫颈癌患者带来新希望。

济南2024年1月30日 /美通社/ -- 近日，齐鲁制药伊鲁阿克片一线治疗局部晚期或转移性间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性非小细胞肺癌的III期INSPIRE研究中期分析结果在国际肺癌研究协会官方期刊《胸部肿瘤学杂志》（Journal of Thoracic Oncology，IF=20.4）发表。伊鲁阿克INSPIRE研究结果在国际权威期刊的发表，体现了国际学术界对于本项研究成果临床意义的高度认可，也进一步加深学界对INSPIRE研究和伊鲁阿克的认识。

伊鲁阿克是新一代ALK受体酪氨酸激酶抑制剂（TKI），对野生型和突变型ALK融合基因均有抑制作用。这项研究在全国40家中心开展，牵头研究者为中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授。研究结果显示，与对照组相比，伊鲁阿克显著延长无进展生存期（PFS），同时显示出更优的颅内抗肿瘤活性。

INSPIRE研究是一项随机、开放、多中心的Ⅲ期临床试验，旨在评估伊鲁阿克与克唑替尼对比在既往未接受过ALK抑制剂治疗的ALK阳性局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）患者中的疗效与安全性。此前，部分数据在2023年世界肺癌大会上以口头报告形式发表。

2019年9月4日至2020年12月2日，研究共入组292例ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者，其中包括81例有中枢神经系统（CNS）转移的患者。

基于此次《胸部肿瘤学杂志》发表的结果，截至2022年11月13日，IRC评估的研究结果显示，伊鲁阿克组与克唑替尼组的中位PFS分别为27.7个月和14.6个月，风险比（HR）为0.34（98.02% 置信区间CI, 0.23-0.52）。与克唑替尼组相比，伊鲁阿克组患者的疾病进展或者死亡风险降低了66％。研究者评估的PFS结果与IRC评估结果一致。至数据截止，伊鲁阿克组OS的中位随访时间是26.7个月，对照组的中位随访时间是25.9个月。中位OS尚未达到。

亚组分析及其他次要终点也支持伊鲁阿克的优异疗效。伊鲁阿克与对照组相比所产生的肿瘤缓解更持久（中位DoR, 26.8个月 vs. 12.9个月；HR，0.31）。在基线有CNS转移的患者中，伊鲁阿克组的CNS客观缓解率更高（颅内ORR，57.9% vs. 25.6%；颅内CR，31.6% vs. 2.6%）；在基线有可测量CNS转移灶的患者中，伊鲁阿克组的颅内ORR达90.9%。

安全性方面，尽管伊鲁阿克组的患者比对照组患者接受治疗的时间更长（23.9个月 vs. 12.9个月），两组重度不良反应（3级或4级）的发生率相当（51.7% vs.49.7%）。

基于INSPIRE研究的结果，伊鲁阿克于今年1月被国家药监局批准单药用于ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。目前该研究的长期随访仍在进行中，新的数据将陆续在各大学术会议上公布。

原文链接：https://www.jto.org/article/S1556-0864(24)00033-9/fulltext

济南2023年12月8日 /美通社/ -- 12月6-8日，欧洲肿瘤内科学会免疫肿瘤学（ESMO Immuno-Oncology）大会在瑞士日内瓦召开，齐鲁制药以壁报形式报告了QLS31905在晚期实体瘤患者中的I期临床试验最新研究结果（壁报编号：132P）。主要研究者为北京大学肿瘤医院的沈琳教授。

QLS31905是由齐鲁制药自主研发的靶向Claudin18.2的双特异性T细胞衔接器（Bispeific T cell Engager）。本研究的主要目的是探索QLS31905在晚期实体瘤患者中安全性、耐受性，以及初步的抗肿瘤活性。

研究背景和设计：

Claudin18.2是具有高度特异性的细胞表面分子，其异常激活表达常见于原发性胃癌以及胰腺癌、食管癌等实体瘤^[1],[2]。QLS31905与肿瘤细胞表面的Claudin18.2和T细胞表面的CD3结合，通过募集和激活肿瘤细胞附近的T细胞，对肿瘤细胞进行持续地杀伤裂解。本研究纳入标准治疗失败或不适用或无标准治疗的晚期实体瘤患者。研究分为剂量递增和剂量拓展两个阶段。剂量递增阶段采用加速滴定和i3+3的研究设计，QLS31905单次给药剂量按照0.5μg/kg QW、1.5μg/kg QW、5μg/kg QW、15μg/kg QW、45μg/kg QW、100μg/kg QW、200μg/kg QW、350μg/kg QW、500 μg/kg Q2W递增，主要终点是剂量限制毒性（DLT）和最大耐受剂量（MTD），次要终点是安全性、药代动力学和药效动力学、免疫原性。剂量拓展阶段的主要终点是客观缓解率（ORR），次要终点是疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总体生存期（OS）。

研究结果：

截止2023年7月17日，共计纳入52例受试者，包括31例胃癌和12例胰腺癌患者。剂量递增阶段，共计22例受试者从0.5μg/kg QW爬坡到350 μg/kg QW队列，目前500 μg/kg Q2W剂量水平正在进行中。剂量拓展阶段采用了200μg/kg QW和350μg/kg Q2W两个剂量水平，共计纳入30例受试者。

安全性方面，DLT未发生，尚未确定MTD。共计21例（40.4%）受试者发生了≥3级的治疗相关不良事件（TRAE）。10例（19.2%）受试者发生了治疗相关的严重不良事件。2例受试者（3.8%）发生了导致停止治疗的TRAE。最常见的TRAE是发热（30例，57.7%）、恶心（26例，50.0%）、白细胞计数降低（18例，34.6%）。350 μg/kg QW队列中的2例患者发生3级及以上的细胞因子释放综合征。

疗效方面，在疗效可评价的27例受试者中，ORR为11.1%，DCR为63.0%。达到部分缓解（PR）的3例患者中，2例为胰腺癌，1例为胆囊癌，Claudin18.2表达水平均为中/高表达。在14例疾病稳定（SD）的患者中，8例靶病灶缩小，其中7例为Claudin18.2中/高表达。

综上，QLS31905在晚期实体瘤患者中展现出良好的安全性、耐受性、以及初步的抗肿瘤活性。目前QLS31905的II期临床试验正在进行中。

【参考文献】

济南2023年12月6日 /美通社/ -- 12月1至3日，在2023年欧洲肿瘤内科学会亚洲年会（ESMO Asia）上，齐鲁制药以壁报形式报告了1类新药艾帕洛利单抗（QL1604）单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤的单臂、II期关键临床研究最新结果。主要研究者为复旦大学附属肿瘤医院郭伟剑教授和四川大学华西医院毕锋教授。

艾帕洛利单抗是一种与PD-1结合的高选择性人源化单克隆抗体。研究结果显示，艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤具有良好的疗效，独立影像评估委员会（IRRC）评估的全人群客观缓解率（ORR）为45.8%（95%CI， 36.7-55.2），超过预设主要研究终点。

一、研究背景

DNA错配修复缺陷（dMMR）或高度微卫星不稳定（MSI-H）是实体瘤的独特表型^[1]。DNA复制过程中，微卫星序列最易发生错配，需要进行错配修复，dMMR可导致移码突变，引起微卫星不稳定（MSI）。dMMR/MSI-H实体瘤对免疫检查点抑制剂治疗反应良好，程序性死亡受体-1（PD-1）或程序性死亡配体-1（PD-L1）抑制剂治疗dMMR/MSI-H实体瘤具有较高的客观缓解率（ORR），并且缓解持续时间长^[2-3]。

艾帕洛利单抗治疗晚期实体瘤的I期研究表现出良好的安全性和抗肿瘤活性，在接受艾帕洛利单抗0.3-3 mg/kg Q3W的所有患者中，ORR达到20%^[4]。本关键研究旨在评估艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤的疗效和安全性。

二、研究设计和方法

本研究为单臂、II期关键临床研究，纳入不可切除或转移性经组织病理学或细胞学确认的dMMR/MSI-H实体瘤患者，接受艾帕洛利单抗单药治疗，给药方案为200mg固定剂量（如果受试者体重＜40kg，给药剂量为3mg/kg），静脉滴注，每3周给药1次。患者接受艾帕洛利单抗治疗直至疾病进展、出现不可耐受的毒性、开始新的抗肿瘤治疗、死亡、撤回知情同意等原因，最长治疗时间不超过2年。治疗结束后，对患者进行生存随访。研究的主要终点为IRRC根据实体肿瘤疗效评价标准（1.1版）评估的ORR。研究设计如下图所示。

三、研究结果

从2020年6月至2023年1月，研究共纳入120例dMMR/MSI-H实体瘤患者，其中结直肠癌患者80例（66.7%），胃癌患者18例（15.0%），其它实体瘤患者22例（18.3%）；97.5%的患者在入组时疾病分期为IV期，中位治疗线数为2.0（范围，0–6）。

在疗效方面，截至2023年7月20日，中位随访时间为13.6个月，有11例患者达到完全缓解（CR），44例患者达到部分缓解（PR），ORR为45.8%（95% CI: 36.7%–55.2%），疾病控制率（DCR）为77.5%（95% CI: 69.0%–84.6%）。在结直肠癌患者中，ORR和DCR分别为42.5%（95% CI: 31.5%–54.1%）和77.5%（95% CI: 31.5%–54.1%）。中位缓解持续时间（DoR）尚未达到，6个月和12个月DoR率分别为100%和97.4%；中位无进展生存期（PFS）和中位总生存期（OS）未达到。缓解患者的靶病灶最佳变化情况如下图所示。

四、小结

艾帕洛利单抗单药治疗不可切除或转移性dMMR/MSI-H实体瘤具有良好的疗效和安全性。齐鲁制药艾帕洛利单抗上市申请已于今年9月获得CDE受理。

参考文献：

1. Bhamidipati D, Subbiah V. Tumor-agnostic drug development in dMMR/MSI-H solid tumors. Trends Cancer. 2023;9(10):828-839.
2. Le DT, et al. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency. N Engl J Med. 2015;372(26):2509-20.
3. Li J, et al. Subcutaneous envafolimab monotherapy in patients with advanced defective mismatch repair/microsatellite instability high solid tumors. J Hematol Oncol. 2021;14(1):95.
4. Huang Z, et al. A first-in-human, open-label, dose-escalation and dose-expansion phase I study to evaluate the safety, tolerability, pharmacokinetics/pharmacodynamics, and antitumor activity of QL1604, a humanized anti-PD-1 mAb, in patients with advanced or metastatic solid tumors. Front Immunol. 2023;14:1258573.

济南2023年11月2日 /美通社/ -- 近日，齐鲁制药艾帕洛利单抗（研发代号：QL1604）I期研究结果在线发表于学术期刊《免疫学前沿》《Frontiers in Immunology》（2022年影响因子：7.3）。论文题目为《评估人源化抗PD-1单克隆抗体QL1604在晚期或转移性实体瘤患者中的安全性、耐受性、药代动力学/药效学和抗肿瘤疗效的首次人体、开放、剂量递增和剂量扩展的I期研究》。该研究是艾帕洛利单抗首次人体研究，由浙江省肿瘤医院范云教授团队牵头开展。

艾帕洛利单抗为齐鲁制药开发的一款重组抗PD-1人源化单克隆抗体，研究结果表明，这款创新型生物药具有良好的安全性、耐受性及药代动力学（PK）/药效学（PD）特征，并显示出抗肿瘤活性，为进一步开展艾帕洛利单抗临床研究提供了证据。

（官网原文链接：https://www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2023.1258573/full ）

一． 研究背景和目的

本研究是艾帕洛利单抗在晚期或转移性实体瘤患者中开展的开放标签、I期临床研究。研究的主要目的是观察艾帕洛利单抗的安全性、耐受性，确定后续临床研究的推荐剂量。

二． 研究设计和患者分布

本研究包括剂量递增和剂量扩展两个阶段。2019年5月29日至2020年7月24日，共35例患者入组并接受艾帕洛利单抗治疗。至数据截止时间（2022年7月14日），仍有4例患者在接受治疗。

三． 安全性、耐受性和疗效结果

在艾帕洛利单抗3 mg/kg每2周1次（Q2W）组的6例患者中，1例（16.7%）患者（胸腺癌）发生剂量限制性毒性（DLT），为3级重症肌无力和免疫介导的肌炎。在拟定最高递增剂量10 mg/kg水平未出现DLT，因此未找到明确的最大耐受剂量（MTD），耐受性良好。

共有94.3%（33/35）的患者发生不良事件（AEs），其中82.9%（29/35）为药物相关不良事件(TRAEs)。安全性特征与既往报道的PD-1单克隆抗体一致。最常见的TRAEs（≥10%）为疲劳（37.1%）、贫血（22.9%）、血促甲状腺激素增加（17.1%）、天门冬氨酸氨基转移酶（AST）升高（17.1%）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高（14.3%）、白细胞计数减少（11.4%），皮疹（14.3%）和瘙痒（14.3%）。大多数TRAEs为1至2级。3级及以上TRAEs发生率为17.1%（6/35）。未发生5级TRAE。

共有17例（48.6%）患者发生免疫相关不良事件（irAEs），最常见的irAEs为血促甲状腺素升高（17.1%）；4例（11.4%）患者发生3级及以上irAEs，3例（8.6%）患者发生输注相关不良事件（均为1-2级）。

安全性数据显示，艾帕洛利单抗安全可管理，未观察到新的安全性信号

共有7例（20.0%）患者达到部分缓解（PR），5例（14.3%）患者达到疾病稳定（SD）。客观缓解率（ORR）为20.0%（7/35），疾病控制率（DCR）为34.3%（12/35）。缓解患者的中位缓解持续时间（DOR）为26.64个月（95% CI，2.79-不可评估）。

四． 药动/药效学结果

在0.3 mg/kg至10 mg/kg剂量范围内，艾帕洛利单抗的半衰期（T_1/2）为3至11天，药物暴露与剂量呈线性关系。

药效学结果显示，艾帕洛利单抗3 mg/kg Q2W, 3 mg/kg Q3W, 10 mg/kg Q2W和200 mg Q3W固定剂量给药后，在给药后的1个周期内，PD-1平均受体占有率（RO）均大于80%。

五． 总结

艾帕洛利单抗单药治疗晚期或转移性实体瘤的安全性和药代动力学特征良好，显示出明确的抗肿瘤疗效信号。3 mg/kg Q3W和200 mg固定剂量Q3W确定为后续临床研究的推荐剂量。

目前艾帕洛利单抗治疗经过标准治疗失败的、不可切除或转移性错配修复缺陷型（dMMR）或高度微卫星不稳定型（MSI-H）晚期实体瘤患者的临床研究已达到主要研究终点，新药上市申请已于2023年9月17日获得国家药品监督管理局药品审评中心受理。

济南2023年10月26日 /美通社/ -- 10月22日，在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上，齐鲁制药公布了艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌（r/mCC）的多中心、单臂II期临床研究最新研究结果，报告人为辽宁省肿瘤医院王丹波教授。

艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发/转移性宫颈癌显示出良好的客观缓解率和生存获益，安全性可控且未观察到新的安全信号，有望成为复发/转移性宫颈癌一线治疗的新选择。

一、研究背景

目前r/mCC的标准一线治疗优选方案为顺铂或卡铂联合紫杉醇加贝伐珠单抗，同时要考虑疗效和安全性；对PD-L1表达阳性的r/mCC患者，推荐采用PD-1抑制剂帕博利珠单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗作为一线标准治疗。[1-2] 免疫联合化疗已成为复发/转移性宫颈癌的标准治疗。根据KEYNOTE-826研究最新结果，联合帕博利珠单抗后，免疫联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗PD-L1阳性（CPS≥1）r/mCC的中位无进展生存期（PFS）从8.2个月延长到10.4个月，中位总生存期（OS）从16.5个月延长到28.6个月。[3-4] 尽管PD-1抑制剂联合化疗与化疗相比显著改善了患者生存，患者的生存获益仍然较有限，存在未满足的临床需求。

二、研究设计

本次研究纳入未接受过系统治疗的复发或转移性宫颈癌患者，分别接受艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗（队列1）或再联合贝伐珠单抗（队列2）治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性，或患者撤回知情同意。研究的主要终点为安全性，次要终点包括研究者根据实体瘤反应评价标准（RECIST）v1.1评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和PFS，以及OS。研究设计如图1所示。

三、研究结果

研究共入组60例患者，队列1和队列2各30例，分别接受艾帕洛利托沃瑞利单抗联合顺铂/卡铂加紫杉醇或再加贝伐珠单抗治疗。所有患者的平均年龄为52.0岁，58.3%的患者ECOG行为学评分为1；78.3%的患者的病理类型为鳞癌，86.7%的患者为复发性宫颈癌。

截至2023年4月24日，中位随访时间为14.0个月，共有58例患者至少接受1次基线后疗效评估，客观缓解率ORR为81.0% (95% CI, 68.6–90.1)，其中有8例患者达到完全缓解（CR），39例患者达到部分缓解（PR）；DCR为98.3% (95% CI，90.8–100.0)。中位PFS达到14.3个月（95% CI，9.2个月–不可评估），中位OS未达到。联合贝伐珠单抗队列2的中位PFS达到16.4个月。（图2）

在安全性方面，所有患者发生治疗相关不良事件（TRAEs），其中3级及以上不良事件的发生率为71.7%；最常见的TRAEs为白细胞计数减少 （71.3%）、中性粒细胞计数减少（68.3%）和贫血（43.3%）。治疗相关严重不良事件的发生率为30%；免疫相关不良事件（irAEs）的发生率为13.3%；导致治疗停止的TRAEs的发生率为26.7%；治疗相关死亡的发生率为1.7%（可能为贝伐珠单抗相关）。（图3）

三、小结

本研究结果显示，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗r/mCC具有良好的疗效和安全性，且不区分PD-L1表达水平，患者均显示获益。

基于此项研究结果，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的III期临床研究正在进行中。艾帕洛利托沃瑞利单抗用于治疗经过至少一线含铂标准治疗失败的复发性或转移性的宫颈癌患者的新药上市申请已于今年8月获得CDE受理。

参考文献：

1.中国临床肿瘤学会指南工作委员会. 宫颈癌诊疗指南[M]. 2023. 北京：人民卫生出版社， 2023:70.

2.Tewari KS, et al. Improved survival with bevacizumab in advanced cervical cancer. N Engl J Med. 2014 Feb 20;370(8):734-43. doi: 10.1056/NEJMoa1309748. Erratum in: N Engl J Med. 2017 17;377(7):702.

3.Colombo N, et al. Pembrolizumab for Persistent, Recurrent, or Metastatic Cervical Cancer. N Engl J Med. 2021 11;385(20):1856-1867.

4.J Clin Oncol 41, 2023 (suppl 16; abstr 5500) .

济南2023年10月18日 /美通社/ -- 齐鲁制药创新型双功能组合抗体艾帕洛利托沃瑞利单抗（QL1706）临床数据将以简短口头报告形式，在2023年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上亮相。ESMO大会是肿瘤内科领域的世界顶尖学术会议，将于10月20日-24日在西班牙马德里举行。本次报告的内容为艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌的多中心、单臂II期临床研究的最新进展。

此外，齐鲁制药帕妥珠单抗生物类似药（QL1209）联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗早期或局晚期HER2阳性、激素受体阴性乳腺癌的多中心、随机、双盲、平行对照III期临床研究将在ESMO大会上以壁报形式展出。
一、艾帕洛利托沃瑞利单抗II期临床研究

免疫联合化疗已成为复发/转移性宫颈癌的一线治疗策略，齐鲁1类新药艾帕洛利托沃瑞利单抗是双功能抗体，同时靶向PD-1和CTLA-4，发挥协同抗肿瘤作用。艾帕洛利托沃瑞利单抗治疗晚期实体瘤的Ib期临床研究证实，该药物单药治疗晚期宫颈癌有突出的疗效，在未经免疫治疗的晚期宫颈癌患者中，客观缓解率（ORR）达到28.3%。^[1]  为进一步探讨双免疫联合化疗在复发/转移性宫颈癌患者中的疗效，齐鲁制药开展了艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌患者的多中心、单臂II期临床研究。

研究纳入未接受过系统治疗的复发或转移性宫颈癌患者，分别接受艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗（队列1）或再联合贝伐珠单抗（队列2）治疗，直至疾病进展、出现不可耐受的毒性，或患者撤回知情同意。研究的主要终点为安全性，次要终点包括研究者根据实体瘤反应评价标准（RECIST）v1.1评估的ORR、缓解持续时间（DOR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS），以及总生存期（OS）。

研究结果表明，截至2023年4月24日，中位随访时间为14.0个月，共有58例患者至少接受1次基线后疗效评估，ORR为81.0% (95% CI, 68.6-90.1)，其中有8例患者达到完全缓解（CR），39例患者达到部分缓解（PR）；DCR为98.3% (95% CI，90.8-100.0)。中位PFS达到14.3个月（95% CI，9.2个月-不可评估），中位OS未达到。因此，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗治疗复发或转移性宫颈癌疗效突出，艾帕洛利托沃瑞利单抗联合化疗加或不加贝伐珠单抗治疗持续性、复发性或转移性宫颈癌的III期临床研究正在进行中。

QL1209 III期临床研究

为评价QL1209与原研药联合曲妥珠单抗和多西他赛新辅助治疗早期或局晚期HER2阳性、激素受体阴性乳腺癌的临床等效性，开展了一项多中心、随机、双盲平行对照III期临床研究。

研究纳入早期或局晚期HER2阳性、雌激素受体（ER）和孕激素受体（PR）均为阴性的乳腺癌患者，以1:1的比例随机分配到QL1209试验组或原研药对照组。两组分别接受QL1209/原研药 +曲妥珠单抗+多西他赛（THP）新辅助治疗4周期，并在术后进行病理反应评价。随后两组均接受氟尿嘧啶+表阿霉素+环磷酰胺（FEC）辅助化疗（第5-7周期）；QL1209+曲妥珠单抗（第8-20周期）。研究的主要终点指标为独立评审委员会评估的总体病理完全缓解率（tpCR）。

研究共入组517例患者，其中516例接受治疗。有效性方面，试验组和对照组中IRC评估的tpCR率分别为42.7%和45.2%，两组间的tpCR率比为0.946（90%CI：0.80-1.11），率比的90%CI落在等效界值（0.76-1.32）内。安全性方面，试验组和对照组治疗期间出现的不良事件（TEAEs）的发生率为94.6%和96.1%；3级以上TEAEs的发生率为31.9%和34.7%；治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为77.4%和78.0%。免疫原性方面，试验组和对照组的抗药抗体（ADA）和中和抗体（NAb）发生率相似（2.3%和3.1%；0.8%和0.8%），同时ADA阳性对有效性、药代动力学和安全性无影响。提示两组临床疗效相似、安全性和免疫原性无明显差异。由此认为QL1209是帕妥珠单抗生物类似药。

参考文献：

济南2023年8月17日 /美通社/ -- 2023年8月16日，2023世界肺癌大会（WCLC）公布了全部入选摘要，其中齐鲁制药伊鲁阿克III期临床研究（INSPIRE）结果入选本次大会口头报告。

伊鲁阿克INSPIRE研究是一项随机、开放、多中心的III期临床研究，旨在既往未接受过ALK TKI治疗的ALK阳性晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者中评价伊鲁阿克（口服180 mg，每日一次；前7天导入期内为60 mg每日一次）对比克唑替尼（口服250 mg每日两次）的有效性和安全性。主要研究终点为独立影像评估委员会（IRC）评估的无进展生存期（PFS）。本研究的主要研究者是中国医学科学院肿瘤医院石远凯教授，研究在全国共40家医院开展。

2019年9月4日至2020年12月2日之间，共292例患者入组并接受治疗（伊鲁阿克组143例；克唑替尼组149例）。本次发表结果为基于独立数据监察委员会（IDMC）审核的期中分析结果（期中分析数据截止日期：2022年11月13日）。伊鲁阿克组与克唑替尼组的中位随访时间分别为23.98个月和24.54个月。结果显示，主要研究终点PFS（IRC基于RECIST v1.1）达到预设标准，伊鲁阿克组较克唑替尼组PFS得到显著改善，两组的中位PFS分别为27.70个月和14.62个月（风险比，0.344 [98.02%置信区间0.226-0.523]。在次要终点缓解持续时间（DoR）和颅内疾病控制上，伊鲁阿克组也显著优于克唑替尼组。在本研究中伊鲁阿克的安全性与伊鲁阿克既往研究安全性特征一致，安全性良好，较克唑替尼治疗未增加安全性风险。

今年6月28日，国家药品监督管理局批准伊鲁阿克片（商品名：启欣可^®）上市，用于既往接受过克唑替尼治疗后疾病进展或对克唑替尼不耐受的ALK阳性的局部晚期或转移性NSCLC患者的治疗。目前，伊鲁阿克一线治疗ALK阳性、晚期NSCLC患者的新药上市申请已经递交并获CDE受理，伊鲁阿克有望为患者提供新的治疗选择。

济南2023年6月7日 /美通社/ -- 近日，在2023年美国临床肿瘤学会年会（ASCO 2023）上，齐鲁制药展示了免疫治疗组合抗体QL1706（艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗）两项3期非小细胞肺癌（NSCLC）临床研究的壁报（Trials in Progress）。

研究一：
题目：DUBHE-L-304: A randomized, double blinded, multicenter phase 3 study of platinum-based chemotherapy with or without QL1706 as adjuvant therapy in completely resected stage II-IIIB NSCLC
壁报编号：TPS8606
壁报展示日期：2023年6月4日

在所有NSCLC患者中，约有30%初诊时诊断为可切除的早期NSCLC。对于早期NSCLC患者，手术是主要治疗方法，对于可切除的局部晚期NSCLC患者辅助化疗是常用治疗方法。既往的3期临床研究表明，PD-1/PD-L1抑制剂在NSCLC的辅助治疗中显示出良好的疗效。然而，对于PD-L1表达阴性的NSCLC患者，PD-1/PD-L1抑制剂辅助治疗的疗效仍然有限。

DUBHE-L-304研究（NCT05487391）是一项双盲、随机、安慰剂对照III期临床研究。研究计划入组632例完全手术切除后、II-IIIB期、无EGFR敏感突变和ALK融合基因的NSCLC患者。患者分别接受QL1706或安慰剂治疗16个周期，同时接受辅助化疗2-4个周期。主要研究终点为在PD-L1≥1%人群中，研究者评估的无病生存期（disease-free survival, DFS），和全人群中研究者评估的DFS。研究于全国61家研究中心开展，首例患者于2022年12月8日入组。

研究二：
题目：DUBHE-L-303: A phase III, multicenter, double-blinded, randomized, active-controlled study on the efficacy and safety of QL1706 with chemotherapy (CT) as First-line (1L) therapy for PD-L1 negative advanced or metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC)
壁报编号：TPS9139
壁报展示日期：2023年6月4日

对于局部晚期或转移性且驱动基因阴性的非小细胞肺癌（NSCLC）患者，免疫检查点抑制剂联合含铂化疗已经成为一线标准治疗。在中国NSCLC患者中，PD-L1表达阴性（TPS<1%）的患者约占40%-50%。现有的标准治疗在这部分人群中疗效欠佳，存在未被满足的治疗需求。

DUBHE-L-303研究（NCT05690945）是一项双盲、随机、活性对照III研究。研究计划入组650例PD-L1阴性、无EGFR/ALK突变的IIIB-IV期NSCLC患者，分别接受4个周期QL1706或替雷利珠单抗联合化疗治疗，之后转为QL1706或替雷利珠单抗维持治疗（对于非鳞癌，给与QL1706或替雷利珠单抗加培美曲塞维持治疗）。主要研究终点为研究者评估的无进展生存期（progression-free survival, PFS）（RECIST 1.1），和总生存期（overall survival, OS）。研究于全国68家研究中心开展，首例患者于2023年2月16日接受治疗。

济南2023年5月30日 /美通社/ -- 近日，美国临床肿瘤学会（ASCO）官方网站公布了ASCO 2023年会入选的摘要。齐鲁制药免疫治疗组合抗体QL1706（艾帕洛利单抗/托沃瑞利单抗）有四项临床研究摘要入选，其中两项摘要为QL1706在广泛期小细胞肺癌及晚期肝癌中的最新临床研究进展。

研究一 QL1706联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌单臂、多中心的II期临床研究

本研究是一项开放标签、单臂、多中心II期临床研究，旨在评估QL1706联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞肺癌的安全性和有效性。研究共入组40例患者，中位年龄为58.5岁（范围，38-73）。87.5%的患者为男性，80%的患者有吸烟史，90%的患者ECOG评分为1。

至数据截止时间（2023年1月16日），QL1706的中位治疗时长为5.9个月（范围，0.7-8.9）。全部患者均至少发生一次不良事件（TEAE）。共有32例（80%）患者至少发生一次与QL1706相关的不良事件（TRAE）。15例（37.5%）患者发生3至4级TRAE，未发生5级TRAE，未发生导致治疗中止的不良事件。

共有39例患者至少进行一次基线后肿瘤评估，其中37例发生部分缓解（PR）（包含2例未确认PR），1例疾病稳定（SD）。根据RECIST标准，确认的客观缓解率（ORR）为89.7%（35/39），疾病控制率（DCR）为97.4%（38/39）。中位缓解持续时间（mDoR）为4.5个月，中位无进展生存期（mPFS）为5.7个月。总生存期（OS）的随访时间为6.2个月，中位OS尚未达到。

结果显示，QL1706联合卡铂和依托泊苷一线治疗广泛期小细胞耐受性良好，并显示出良好的疗效。

研究二 一项评价QL1706或QL1604注射液联合贝伐珠单抗注射液在晚期肝癌患者中的安全性、药代动力学和初步疗效的Ⅰb/II期临床研究

QL1604为PD-1单抗，QL1706中的PD-1单抗组分的分子序列、宿主细胞、构建、转染及单克隆筛选过程与QL1604单抗相同。即QL1706是在获得QL1604单克隆的基础上，进一步将抗CTLA-4抗体重组质粒转染至QL1604单克隆中，通过筛选最终获得QL1706单克隆细胞株。临床前已进行过二者初步的析因分析试验。

本研究是一项多中心、开放、Ib/II期临床试验，分为三个部分。第一部分为安全性导入期和扩展期。在第二部分，患者随机接受QL1604或QL1706（5mg/kg，Q3W）联合贝伐珠单抗治疗。在第三部分，患者接受QL1706(7.5mg/kg，Q3W）联合贝伐珠单抗治疗。根据第一部分和第二部分的析因分析研究结果，决定第三部分研究是否启动。主要研究终点为安全性，次要研究终点为客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）等。

至数据截止时间（2022年11月18日），第一部分和第二部分研究共入组76例患者（QL1706组，50例；QL1604组，26例）。两组间患者的基线特征均衡。QL1706组和QL1604组治疗相关不良事件（TRAEs）的发生率分别为86%和88.5%，两组最常见的TRAEs均为蛋白尿（32.0% vs 30.8%），其次为血小板计数降低（26.0% vs 23.1%）和天门冬氨酸氨基转移酶升高（22% vs 19.2%）。治疗相关严重不良事件的发生率分别为16%和23.1%。免疫相关不良事件的发生率为分别50%和19.2%。

在疗效可评估人群中，QL1706组和QL1604组的ORR分别为38.3% (18/47)和15.4% (4/26)，DCR分别为74.5%和69.2%。QL1706组和QL1604组的中位无进展生存期（mPFS）分别为6.7个月和5.4个月。中位总生存期尚未达到。

结果显示，与PD-1单抗联合贝伐珠单抗相比，QL1706联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌显示出更高的ORR和更长的PFS，此项研究的结果支持进一步开展QL1706联合贝伐珠单抗一线治疗晚期肝癌的III期临床研究。

世界范围内，宫颈癌的发病率和死亡率在女性中位居第四。R/M宫颈癌患者预后较差，5年生存率低于20%。尽管免疫检查点抑制剂（ICIs）二线治疗R/M宫颈癌患者显示出临床效果，其用于一线治疗的研究结果仍然有限。

QL1604是一种与PD-1结合的高选择性人源化单克隆抗体。本次报告的是一项QL1604联合化疗治疗R/M宫颈癌患者的II期、单臂、开放研究（NCT04864782）。入组的患者接受QL1604 200mg联合化疗（紫杉醇和顺铂/卡铂）治疗，每3周一次（Q3W），最多6个周期，随后接受QL1604 200mg Q3W维持治疗，直至疾病进展或其他停药事件。

数据截止时，中国12个研究中心共纳入46例R/M宫颈癌初治患者。其中，20例(43.5%)患者既往接受过手术治疗，40例(87%)患者既往接受过放疗。39例(84.8%)为复发性患者，7例(15.2%)为IV期患者。

中位随访时间为12.91个月。8例(17.4%)患者达到完全缓解，19例(41.3%)患者达到部分缓解，客观缓解率为58.7%（27/46）。疾病控制率为84.8%(39/46)。中位缓解持续时间为9.6个月(95% CI: 5.5, NE)。中位无进展生存期为8.1个月(95% CI: 5.7, 14.0)。总生存期尚未达到。

QL1604联合化疗显示出良好的安全性特征，其安全谱与化疗或抗PD-1治疗报告的结果一致。最常见的治疗相关不良事件为白细胞计数下降。

齐鲁制药临床研究中心负责人康晓燕女士表示:"我们很高兴公布QL1604联合化疗一线治疗晚期宫颈癌患者的最新研究结果，QL1604联合化疗一线治疗R/M宫颈癌女性显示出积极的抗肿瘤活性和可控的安全性。这一方向的进一步研究正在进行中。"

QL1706是一种新型抗PD-1 IgG4和抗CTLA-4 IgG1组合抗体，可同时阻断PD-1和CTLA-4两个靶点。I期研究中，QL1706在包括非小细胞肺癌患者在内的晚期实体瘤患者中显示出良好的抗肿瘤疗效。本次报告的是一项QL1706联合化疗+/-贝伐治疗晚期非小细胞肺癌患者的II期、开放、单中心临床研究（NCT05329025）。研究对象为表皮生长因子受体（EGFR）野生型和突变型的晚期非小细胞肺癌患者。

至数据截止时，共有29例EGFR野生型的晚期非小细胞肺癌患者入组并接受QL1706 5mg/kg联合化疗（紫杉醇加卡铂或培美曲塞加卡铂）治疗，每3周给药一次（Q3W），持续2个周期后接受QL1706 5mg/kg Q3W维持治疗，直至疾病进展或其他停药事件。中位随访时间为9.17个月。客观缓解率（ORR）为58.6%（其中鳞状NSCLC：70.6%；非鳞状NSCLC：41.7%）。疾病控制率（DCR）为93.1%（27/29）。中位无进展生存期（mPFS）为6.97个月。

共有31例EGFR突变型的晚期非小细胞肺癌患者入组，全部患者为表皮生长因子（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂+/-贝伐珠单抗/安罗替尼治疗不耐受或接受治疗后出现疾病进展。患者接受QL1706 5mg/kg联合化疗（培美曲塞加卡铂）和贝伐珠单抗治疗，每3周给药一次（Q3W）进行4个周期，之后接受QL1706 5mg/kg联合培美曲塞和贝伐珠单抗维持治疗（Q3W），直到疾病进展或其他停药事件。中位随访时间为5.75个月。ORR为64.5%（20/31），DCR为93.5%（29/31）。PFS尚未达到，6个月的PFS率为61.3%。

总体上，QL1706联合化疗显示出良好、可控的安全性特征，其安全谱与化疗或抗PD-1联合抗CTLA-4治疗的报告一致。

齐鲁制药临床研究中心负责人康晓燕女士表示："我们很高兴公布QL1706联合化疗+/-贝伐治疗晚期非小细胞肺癌的最新研究结果。基于这项研究数据，我们正在计划和布局更多QL1706治疗NSCLC的III期临床研究，未来希望为晚期非小细胞肺癌患者带来更多的治疗选择"。

在全世界范围内，宫颈癌的发病率及死亡率在女性中位居前列。超过一半的患者在确诊时已经发生疾病进展而失去根治性手术的机会，需要接受系统性抗肿瘤治疗。QL1706是齐鲁制药MabPair技术平台研发的同时靶向程序性死亡受体1（PD-1）和细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4）的双免疫检查点的新型治疗用组合抗体。前期临床研究结果显示，QL1706单药治疗复发/转移性宫颈癌初步显示出良好的疗效和安全性。

此次报告的研究为一项开放、非随机、多中心II期研究。研究对象为既往未接受过系统性治疗的复发或转移性宫颈癌患者。共有60例患者参加研究并接受了治疗，分为2个队列：QL1706联合化疗与QL1706联合化疗+贝伐珠单抗。每3周给药1次。完成6个周期的化疗后，可以停止化疗继续接受QL1706加或不加贝伐珠单抗治疗，直至疾病进展或毒性不能耐受等。

研究结果表明，QL1706联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌安全性可控且符合预期。最常见的不良反应为白细胞计数降低（48.3%），其次为贫血（33.3%）。严重不良反应的发生率为20%。免疫相关不良反应的发生率为23.3%。

QL1706联合化疗加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌显示出优秀的抗肿瘤活性。共有57例患者纳入疗效分析，ORR为77.2%，疾病控制率为98.2%。至数据截止时，中位无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）数据尚未成熟。目前，基于这项研究结果，已开展一项旨在评价QL1706联合紫杉醇-顺铂/卡铂加或不加贝伐珠单抗一线治疗复发或转移性宫颈癌的有效性和安全性的Ⅲ期临床研究。

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2022年ASCO年会上QL1706相关研究报告刊登于美国临床肿瘤学会《Journal of Clinical Oncology》期刊
https://ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2022.40.16_suppl.5535